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考虑药物带来的全身和局部效应
有些医务人员面对患儿发热，第一考虑是感染所致，所以就会立即给予抗菌药物甚至抗病*药物广覆盖，一个不行就再换一个。
然而，面对血常规、C-反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）并不异常，抗感染治疗后仍无好转的情况，需要考虑的不止是感染原因，希望这个案例给大家多一些提醒。
病例简介
患儿，男，6岁，26kg，因“咽痛伴睡眠打鼾1年”于-02-16入院。
▎既往史
年12月，外院诊断“支气管哮喘”，予以“丙酸氟替卡松吸入气雾剂μgbid”开始治疗，期间逐渐调整剂量，近三个月的用药方案为50μgbid，入院前未出现哮喘发作。
▎入院查体
生命体征平稳；心肺腹无特殊；专科检查：直达喉镜：咽部稍充血，双侧扁桃体Ⅲ大，咽喉部及舌根见淋巴滤泡增生，声带活动可，闭合全；鼻内镜：鼻中隔不偏，鼻腔黏膜充血，双侧下鼻甲稍大，双侧中鼻道未见新生物生长，鼻咽部见腺样体Ⅱ大。
▎实验室检查
血常规：白细胞（WBC）7./L、中性粒细胞百分比（N%）38.2%、淋巴细胞百分比（L%）50%、血小板（PLT）/L、血红蛋白（Hb）g/L；
凝血功能：血浆凝血酶原时间（PT）12.4s、国际标准化比率（INR）1.06、活化部分凝血活酶时间（APTT）34.5s，纤维蛋白原（FIB）2.19；
肝功能、电解质、血清肌酐均正常。
▎入院诊断
1、儿童鼾症；
2、腺样体肥大；
3、过敏性咽喉炎；
4、支气管哮喘。
▎入院手术及治疗
2/17：予以布地奈德混悬液1.0mg+生理盐水（NS）5ml雾化吸入；
2/18：行“双侧扁桃体低温等离子射频消融术+鼻内镜下行腺样体低温等离子射频消融术”，术中见双侧扁桃体Ⅱ肿大，表面凹凸不平，隐窝内有大量脓栓，扁桃体与周围组织黏连。手术过程顺利。术前30min及术后静脉予以克林霉素预防感染。术后患者无异常不适，清醒过程顺利。
2/19：患者偶有呼吸困难，憋醒，感咽痛，无发热、咳嗽、咳痰等不适。喉镜检查：咽稍充血，悬雍垂水肿，双侧扁桃体术区见大量白膜附着，无血肿及渗出，会厌无充血、水肿。夜间出现高热，热峰39.3℃，予以布洛芬混悬液服用后，发热峰值有下降。
2/20：上午患者再次发热，热峰39.3℃，稍感咽痛，无畏寒、头晕、咳嗽、呕吐等不适，查体未见皮疹、皮肤瘙痒，无腹痛，小便正常。服用布洛芬混悬液后发热峰值稍下降，但仍反复，给予一次甲泼尼龙20mg，停止克林霉素，改为头孢噻肟。CRP9.19mg/L、WBC7./L、N%69%。
2/21：日间无发热，夜间仍发热，无明显咳嗽。
2/22：患儿仍间断发热，早晨38.5℃，稍感乏力、呼吸费力，间断性咳嗽，无咳痰、咯血、恶心、呕吐、呼吸困难等不适，喉镜检查：咽稍充血，双侧扁桃体术区见白膜附着，稍增厚。实验室检查：WBC4./L、N%53.1%，CRP2.51mg/L。儿科会诊：建议继续使用头孢噻肟，增加奥司他韦颗粒、沙丁胺醇治疗。
2/23：患儿仍发热，临床药师会诊后考虑：
1、结合患者哮喘2+年，长期行吸入丙酸氟替卡松雾化吸入剂，术后喉镜检查见术区白膜形成，无流脓、发红表现，实验室检查示血常规、CRP无异常升高，发热原因不考虑为术后切口感染所致。
2、考虑患儿因长期暴露糖皮质激素，下丘脑-垂体-肾上腺功能已处于抑制状态。因手术操作导致的应激状态对糖皮质激素需求量增加，而肾上腺分泌不足，诱发机体产生高热。
针对此类发热，需要及时补充外源性糖皮质激素，因氢化可的松注射液含乙醇，为避免与头孢噻肟发生双硫仑反应，可予以甲泼尼龙（参考方案：注射用甲泼尼龙琥珀酸钠10mgivgttgd3d，口服泼尼松片5mgqd3d、泼尼松片2.5mgqod3d，泼尼松片2.5mgqod3次）。
3、考虑建议检测清晨空腹皮质醇（9点之前）、血糖、电解质。
2/24：患儿无发热，血常规：白细胞3./L，中性粒细胞计数1./L。PCT0.ng/ml，血糖5.0mmol/L，电解质：钠.67mmol/L、钾4.54mmol/L、氯.82mmol/L、钙2.50mmol/L。因皮质醇需院外检查，未送检。
2/25：患者无发热，咽部疼痛较前好转，鼻塞、睡眠打鼾改善等不适；精神、饮食及睡眠尚可，大小便如常。间接喉镜：咽部充血，双侧扁桃体术区愈合可，白膜附着，双侧声带及会厌无特殊。
鼻内镜：鼻腔稍狭窄，鼻腔少许脓性分泌物附着，鼻咽部窥不清（不配合）。辅助检查：左侧扁桃体病理检查：慢性扁桃体炎。右侧扁桃体病理检查：慢性扁桃体炎。予以出院。
外院继续予口服泼尼松片5mg3d、泼尼松片2.5mg3日。
3/4随访，患儿出院后无发热。
图1.住院期间治疗药物使用方案
长期暴露于糖皮质激素，
留心HPA轴抑制后的临床表现
雾化吸入用糖皮质激素（ICS）是目前控制儿童哮喘最常见的药物，目前临床应用的ICS进入呼吸道后基本上以原型经肺吸收进入血液循环，而吸入治疗过程中口咽部留存的药物可以一部分通过胃肠道进入体内，一部分残留在口咽部，因此，吸入ICS达到一定高的剂量就有可能产生明显的全身和局部效应[1]。
图2.ICS在体内代谢过程
丙酸氟替卡松是高亲脂性ICS，其表观分布容积大、半衰期长，在相同剂量和相同吸入装置条件下其全身性不良反应的潜在危险较布地奈德和二丙酸倍氯米松大[2]。
丙酸氟替卡松说明书中明确指出目前仅适用于4~16岁儿童轻度至中度哮喘急性发作的治疗。丙酸倍氯米松和布地奈德有明确的循证证据用于低龄儿童[3]，说明书中也未对儿童的使用年龄有限制，安全性相对更好。
ICS对下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）的影响，结论尚不明确。一般认为儿童使用目前推荐的低中剂量ICS治疗极少发生肾上腺皮质功能抑制，但儿童不适当的长期持续高剂量使用ICS可能会导致机体HPA轴的平衡失调，肾上腺皮质功能被抑制[4]。
不同ICS对儿童HPA轴抑制也不一样。有研究显示丙酸倍氯米松与布地奈德类似，对HPA轴抑制均低于丙酸氟替卡松[5]。
《雾化吸入疗法合理用药专家共识（版）》也指出，ICS的全身不良反应主要为HPA轴抑制（吸入激素：0.2~2.0mg），丙酸氟替卡松抑制强度为1，布地奈德的尿皮质醇抑制率（24h）低于丙酸氟替卡松4.3倍，血皮质醇抑制率（8:00时）低于丙酸氟替卡松3.7倍；丙酸倍氯米松的尿皮质醇抑制率（24h）低于丙酸氟替卡松1.9倍[6]。
肾上腺抑制可以出现在高剂量或长期使用标准剂量的ICS患儿中，存在危险因素时，风险上升。有下列情形需做肾上腺抑制筛查：
（1）儿童使用高剂量ICS超过6个月。
（高剂量：≥12岁使用≥μg/d或相当剂量的丙酸氟替卡松，＜12岁儿童使用≥μg/d或相当剂量的丙酸氟替卡松）。
（2）使用中等剂量ICS患儿存在增加全身皮质类固醇暴露的危险因素，需警惕HPA抑制。
（中等剂量：≥12岁使用＞～μg/d或相当剂量的丙酸氟替卡松，＜12岁儿童使用＞～μg/d；危险因素：ICS剂量处于剂量范围上限、延长了治疗时间、同时使用鼻用和外用糖皮质激素、药物治疗依从性高、近期频繁口服类固醇激素和体质量小于同年龄儿童）。
（3）有肾上腺功能不足的症状和体征的儿童（不论ICS剂量）。
筛选方法首选是测定清晨血清皮质醇水平，必要时行激发试验。
临床医师应采用尽可能低的有效剂量ICS，一旦出现肾上腺抑制均应联合内分泌医师进行诊治：调整身体压力环境，添加其他控制药物安全减少ICS，使用生理剂量的氢化可的松8～10mg/（m2d）至清晨血清皮质醇浓度恢复正常（需6～12个月）[7]。
正常情况下，人体每日分泌皮质醇15～25mg，应激时可增加到~mg[8]，因此术中肾上腺皮质功能正常者无需使用激素替代治疗。
在HPA轴抑制状态下，如果孩子承受压力，尤其是在停止或缺少外源性皮质类固醇的情况下，可能会引起肾上腺危象[9]。
手术应激会使人体对皮质醇的需求量增加，对于肾上腺皮质功能减退患者来说，其肾上腺储备功能不全，无法进一步分泌更多的皮质醇，可导致血管张力进行性降低，以及α肾上腺素能受体对去甲肾上腺素的反应机制受损。
当这种应激状态持续，患者可出现高热、恶心、呕吐、腹痛、乏力、意识障碍或惊厥、低钠血症、低血糖，亦可导致直立性低血压甚至仰卧位低血压和休克。如果未经迅速纠正，肾上腺危象可给患者带来致命一击。
该案例患儿中，雾化吸入丙酸氟替卡松小剂量2+年，术后的血常规、PCT均未提示感染，使用广谱抗菌药物均不能降低体温，使用泼尼松后曾出现体温正常，因此，患者的发热原因可以考虑为HPA轴抑制，但程度较轻，咽喉手术未引发皮质醇危象。
因不能及时知晓患儿皮质醇水平，经验性予以泼尼松片短期补充，患儿发热虽得到了控制，但该方案是否合理有待进一步验证。
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参考文献：
[1]AllenDB.InhaledCorticosteroidsandEndocrineEffectsinChildhood[J].EndocrinolMetabClinNorthAm,,49(4):-.
[2]申昆玲，邓力，李云珠，等.糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识(年修订版)[J].临床儿科杂志,,36(2):95-.
[3]DelacourtC,DutauG,LefrancoisG,etal.Comparisonoftheefficacyandsafetyofnebulizedbeclometasonedipropionateandbudesonideinseverepersistentchildhoodasthma[J].Respiratorymedicine,3,97:S27-S33.
[4]吴嘉婴,周小建,洪建国.重视儿童吸入糖皮质激素的合理使用[J].临床儿科杂志,,39(6):.
[5]LipworthBJ.Systemicadverseeffectsofinhaledcorticosteroidtherapy:asystematicreviewandmeta-analysis[J].Archivesofinternalmedicine,,(9):-.
[6]中华医学会临床药学分会《雾化吸入疗法合理用药专家共识》编写组.雾化吸入疗法合理用药专家共识(年版)[J].医药导报,,38(2):-.DOI:10./j.issn.4-..02..
[7]上海市医学会儿科学分会呼吸学组.儿童常用哮喘药物不良反应识别及预防专家共识[J].中华实用儿科临床杂志,，36（20）：-.
[8]中华医学会麻醉学分会.肾上腺糖皮质激素围手术期应用专家共识(版)[J].临床麻醉学杂志,,():-.
[9]AhmetA,MokashiA,GoldbloomEB,etal.Adrenalsuppressionfromglucocorticoids:preventinganiatrogeniccauseofmorbidityandmortalityinchildren[J].BMJPaediatricsOpen,,3(1):e.
本文首发：医学界儿科频道
本文作者：萝卜白蔡
责任编辑：向宇
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原标题：《6岁儿童反复发热5天，背后原因太不简单了》