翻译：方杰编辑：刁孟元
综述目的：急性胰腺炎(AP)是最常见的胃肠道疾病之一，需要住院治疗，通常需要重症监护，其病程可能危及生命。基于最新的观点和建议，本文综述了AP患者的临床治疗，重点是重症监护病房的治疗。
研究进展：进一步探讨了经皮穿刺和/或引流对预后或炎症的可能益处。阿片类药物和硬膜外联合镇痛用于疼痛治疗可能是一种有价值的选择。最新的国际指南现在对急性坏死性胰腺炎的治疗逐步达成一致，倾向于首先采用内镜或经皮穿刺引流的微创方法。关于这些干预的最佳时机的研究正在进行中。尽管对介导AP的病理生理机制有了更好的了解，但具体的治疗方法仍有待进一步研究。
小结：新的证据和最近的国际共识使AP的当前管理朝着个体化、多学科、侵入性较小的治疗方向发展，肝科医生、重症医生、放射科医生和外科医生的作用互补。
引言
急性胰腺炎(AP)是一种可能危及生命的常见胃肠道疾病。据全球估计，急性胰腺炎的发病率为每10万人中有34例，而且发病率还在增加。急性胰腺炎引起局部和全身炎症，其临床严重程度各不相同。总体而言，20%的患者将发展为中、重度急性胰腺炎(SAP)，可导致胰腺组织坏死和(或)多器官衰竭(MOF)，死亡率高达30%。最近的临床研究主要集中在经皮导管引流(PCD)和硬膜外镇痛的作用上。基于对感染性胰腺坏死的新见解和治疗选择，最近的指南一致同意采用多学科的逐步治疗方法。这篇综述将阐述AP临床治疗的共同主线，重点放在SAP的重症监护管理上，同时强调近期的新颖性发现。
病因学
在西方国家，AP最常见的病因是胆汁淤积或胆结石(40-50%)，其次是酒精(20%)。其他原因如高甘油三酯血症、内镜逆行胰胆管造影术(ERCP)、药物治疗、高钙血症、手术和创伤等要少得多。遗传性疾病(Spink或CFTR基因)很少见，且大多在儿童时期被诊断出来，它们本质上是AP的易感性疾病，而不是病因因素。10%-25%的急性胰腺炎的病因尚不清楚。
病理生理学
Lee等人对AP发病机制的核心进行了深入的阐述。包括病理性钙信号、线粒体功能障碍、胰蛋白酶原过早激活、内质网应激、自噬受损和未折叠蛋白反应受损。这些(亚)细胞事件可由常见的腺泡细胞*素(如胆汁酸、酒精或尼古丁)触发。导管内损伤，如创伤或ERCP，由于导管阻塞、酸化或导管细胞暴露于胆汁酸而导致导管内压力升高，可间接触发炎性级联反应。无论病因，自体消化和炎症都可能导致胰腺组织坏死。最初炎症的免疫放大是由于全身性细胞因子介导的高炎症反应。较高的血清肿瘤坏死因子和白细胞介素-6水平，诱导更多的淋巴细胞活化，与疾病严重程度和多器官功能障碍相关。活化的巨噬细胞和单核细胞在加重局部和全身炎症中起中心作用。
对这些机制和免疫学反应的理解为未来的治疗提供了可能。正在进行的或最近的实验和临床研究表明（某些药物）直接干扰这些机制中的一个或多个，包括他汀类药物、托珠单抗、乳酸林格氏液、己酮可可碱、奥利司他和大*素。然而，这些试验要么是阴性的(己酮可可碱)，要么需要临床确认(例如托珠单抗），然后才能进入临床实践。
诊断
根据年修订的Atlanta分类标准，AP被定义为至少存在以下三个标准中的两个：(1)符合胰腺炎的腹痛；(2)血清淀粉酶和/或脂肪酶至少是正常值上限的三倍；(3)符合AP(超声、增强CT)的影像表现。当临床和实验室检查已明确，不需要额外的增强CT表现。
预测
评估疾病的严重程度是急性胰腺炎治疗的关键步骤。识别发生并发症的高危患者对于适当水平的监测(重症监护病房(ICU)与非ICU)和死亡率的预测是有价值的。重症急性胰腺炎患者的死亡率至少是轻度急性胰腺炎患者的10倍(10-30%比1%)。
急性胰腺炎的严重程度可分为(1)轻度，无局部或全身并发症；(2)中度，局部(如胰漏)或全身性(如慢性疾病加重)并发症或一过性器官衰竭(≤48h)；或(3)重度，如持续性器官衰竭(48h)。
几种评分系统，如急性生理学和慢性健康评估II评分、Ranson评分、格拉斯哥/伊姆里评分、床边急性胰腺炎严重程度指数和SIRS标准(全身炎症反应至少定义为以下标准中的两项：(1)体温36℃/96.88Ｆ或38℃/.4Ｆ，(2)心率90/min，(3)呼吸频率20/min，(4)白细胞4×/L或12×/L。已经开发出结合临床和实验室结果来预测严重疾病程度的方法。CT严重性指数使用放射学参数来确定AP严重性，范围从0到10，以及每个定义间隔的相关死亡率。临床评分系统的比较表明，所有这些系统都具有相当的预测价值和准确性。因此，国际胰腺学会和美国胰腺协会(IAP/APA)指南建议使用持续性SIRS(48小时)，因为它是可行的，而且与MOF和死亡率有关。持续性SIRS是SAP病死率的关键预测因子(死亡率为25%，而一过性SIRS病死率为8%)。如果根据修订后的Atlanta分类标准定义为SAP或者AP有一个或多个由重症监护医学会定义的危重临床指标(表1)，患者应转诊至ICU管理(表1)。
影像学
根据年世界急诊外科学会指南，入院时腹部超声应该足以确定AP的病因。在诊断可疑的情况下(如肠缺血)仍然可以进行额外的CT检查。CECT或磁共振成像在AP的初始检查中没有首先考虑。磁共振胰胆管造影术(MRCP)或内镜超声(EUS)可以考虑筛查不明原因AP患者的隐匿性胆总管结石、淤泥或畸形。EUS(如果可用)是首选，因为它在诊断上优于MRCP。
早期重症监护管理（≤72-96h）
AP目前尚无根治疗法。早期干预的目的是(1)监测重要器官功能，(2)液体复苏、镇痛和营养的支持性治疗，以及(3)筛查可能的并发症。充分的液体复苏是至关重要的，因为SAP会由于局部和全身炎症导致第三间隙液体丢失，这可能导致低血容量、低灌注，最终导致多器官功能衰竭(MOF)。只有少数随机对照试验(RCT)进行了评估最佳液体复苏的研究。由于急性肾损伤(AKI)发生率的增加和死亡率的可能增加，危重患者应避免使用胶体制剂。在40例患者的研究中结果显示，与生理盐水相比，使用乳酸林格氏液的SIRS标准和C反应蛋白显著降低。尽管林格氏乳酸或其他平衡液的这一优势没有在大型随机对照试验中复制，但IAP/APA指南建议在这种情况下使用平衡电解质溶液。输液量应以目标为导向，结合定期评估血管内容量和监测指示低灌注的几个参数(即最初5-10毫升/公斤/小时，直到达到复苏目标)。充足的液体状态符合以下目标：(1)心率次/分，(2)平均动脉压在64-85mmHg之间，(3)尿量在0.5-1ml/kg/h，(4)红细胞压积稳定在33-44%之间，(5)稳定的血尿素氮和肌酐水平。
镇痛是AP治疗的另一个基石，因为疼痛是AP的主要症状。已经进行了几项随机对照试验，比较了不同类型的镇痛，但由于其质量较差，IAP/APA指南建议按照当地最先进的镇痛方案进行止痛。最近，焦点已经从单纯的阿片类药物转向阿片类药物和硬膜外麻醉的组合。这种多模式的方法可能预示着较低的死亡率，正在进行的RCT研究表明其对胰腺血流和炎症有有益的影响。
AP管理中的第三个关键问题是肠内营养。肠内营养可显著降低感染、器官衰竭发生率和死亡率。一项多中心随机对照试验显示，早期肠内喂养(入院后24小时)并不优于晚期口服喂养(入院后72小时)。因此，鼻饲应该仅限于那些3-5天后口服的能量摄入不足的SAP患者。鼻胃管和鼻空肠管之间的结果没有显著差异。当7天后口服或鼻饲不耐受或不足时，肠外营养是二线治疗。
AKI、腹腔间隔室综合征(ACS)或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的发展是需要监测的三个主要并发症。AKI的预防和治疗包括充分的液体复苏和必要时开始肾脏替代治疗。ACS定义为持续腹内压(IAP)20mmHg并伴有新发器官衰竭。这种情况下的ACS死亡率高达49%(范围为25%-83%)，因此IAP监测十分必要。在腹内高压(AH)(IAP12mmHg)演变为ACS的情况下，应考虑减压措施(内科/外科)。最近，两个研究小组显示腹水或胰液引流对PCD发生的有益作用。此外，腹内高压患者腹内压在PCD后48小时内下降40%与更好的生存率相关(63.3%v36.7%,p=0.)。预防ARDS，治疗方法与其他原因引起的ARDS并无不同。当ARDS机械通气失败时，SAP的静脉-静脉体外膜肺氧合可能很少作为ARDS的一种可能的附加疗法。
入院后24小时内早期行ERCP(或EUS)胆道治疗仅适用于胆源性胰腺炎伴发胆管炎。对于后一种情况，抗生素选择应联合使用具有良好胆道透过性的广谱抗生素(如哌拉西林-他唑巴坦、喹诺酮类、美罗培南或头孢菌素)。(早期)ERCP联合EUS在预测严重胆道疾病中的应用仍存在争议。DeLisi等人的系统回顾：EUS优先策略(仅在胆总管结石时在EUS后行ERCP)与单纯ERCP策略相比避免了71.2%的ERCP。APEC最近对严重非胆管炎胆源性胰腺炎患者进行了试验，比较了紧急ERCP伴括约肌切开术和保守治疗，结果显示主要并发症或死亡率没有明显降低。因此，除了胆管炎或持续性或进行性(梗阻性)胆汁淤积患者中，重症急性胆源性胰腺炎患者的保守治疗策略优于早期内镜下ERCP干预。
后期重症监护管理（96h）
胰周渗出和感染灶的识别
年Atlanta分类标准定义的急性胰腺炎并发症可分为水肿性胰腺炎和坏死性胰腺炎。后者可细分为实质性坏死和胰周坏死，但多数情况下可见两者兼而有之。头3-5天内的CECT仅在怀疑出血、缺血或穿孔时才适用，而且仅在5天后才变得可靠，对评估(周围)胰腺坏死及相关并发症的程度至关重要。胰周渗出被称为“急性胰液渗出”或“急性坏死性渗出(ANC)”。
当ANC在4-6周后被包裹时，它会演变成壁状坏死(WON)。仅含液体的包裹性集合被称为急性假性囊肿，但与WONS相比很少见。WON可能会保持无菌状态或被感染。感染性坏死性胰腺炎发生在大约三分之一的患者中，可通过(1)在影像上坏死区形成气体，(2)坏死区(经皮)细针抽吸(FNAC)阳性革兰氏染色或培养，或(3)临床怀疑来诊断感染坏死性胰腺炎。但是，由于假阳性率较高，不推荐常规FNAC。
胰周渗出和感染性坏死的处理
无坏死和/或胰腺假性囊肿的急性胰周渗出大多在没有任何干预的情况下自行消退。当ANC感染被证实或临床高度怀疑时，应开始广谱抗生素治疗。碳青霉烯类和喹诺酮类药物已被证明能很好地渗透胰腺组织，其次是头孢菌素类和哌拉西林-他唑巴坦。不推荐使用抗生素预防感染，也不建议使用益生菌或选择性肠道净化。抗真菌治疗可能是必要的，应该根据临床评估和既往暴露或已知的定植情况，先使用氟康唑，然后再使用棘白菌素。如果可能的话，更多的侵入性干预应该推迟到WON阶段。此外，目前的指南主张在Panter试验的基础上采取如下的方法：(1)内镜或经皮引流(E/PD)，(2)微创/内镜下坏死切除术和(3)开放外科坏死组织切除术。E/PD只有在临床指征的情况下才会进行坏死组织切除术。表2列出了所有遵循IAP/APA和美国胃肠病学会的手术适应症。正在进行的POINTER和TENSION试验验证了PD的理想时机(延迟和立即)，并设计了RCT试验，分别比较腔内内窥镜和微创手术，结果有待于进一步揭示。一般说来，指南建议在专门的转诊中心采用多学科的方法，由重症医生、胃肠病专家、胆胰内窥镜医生、(介入性)放射科医生和胰腺外科医生组成。
胰管离断综合征(DPDS，又名胰尾脱位综合征)和血管并发症
DPDS的特征是在胰体更集中的胰管(主要是胰腺尾部)在坏死性胰腺炎后丧失完整性，约40%的AP合并积液/坏死，并导致腹痛或复发性胰腺炎。磁共振胰胆管成像(MRCP)的诊断最佳，传统的治疗方法是外科手术。最近，内镜超声引导下经胃/肠内引流联合或不联合ERCP辅助胰管支架置入术已成为一种越来越有效且侵入性更小的方法来治疗这种情况。
血管并发症包括大约15%的AP患者出现静脉血栓，通常可以再通。这种情况下的抗凝治疗仍然存在争议。假性动脉瘤很少见，有时需要栓塞和/或支架。
胰腺内分泌和外分泌不足
广泛的胰腺组织坏死可导致内分泌和/或外分泌胰腺功能的严重下降。在最近一项对以SAP为主的患者的系统回顾和荟萃分析中，胰腺外分泌功能不全(EPI)的合并患病率为62%，随访后降至35%(39项随访研究，随访时间从12个月到60个月不等)。与轻度急性胰腺炎相比，重症胰腺炎的EPI患病率翻了一番，胰腺坏死和酒精性病因患者的EPI患病率最高。研究表明，三分之一的AP患者在发病后5年内发展为(前期)糖尿病。对这些并发症的认识对临床实践很重要。
预防复发
复发性胰腺炎将发生在17-22%的急性胰腺炎患者中，10-15%将发展为慢性胰腺炎。要减少复发，消除已知的危险因素是很重要的。应该建议改变生活方式，如戒酒、戒烟和饮食措施。胆源性胰腺炎患者行胆囊切除术(CCE)可降低复发风险，但最佳时机仍有争议。目前，国际指南推荐对轻度急性胰腺炎患者或仅行ERCP和括约肌切开术的患者在入院时行腹腔镜CCE。对于急性胆源性胰腺炎合并胰周积液的患者，CCE应延迟至积液消退，或者，如果6周后仍有积液，则待稳定和炎症停止后再行CCE。
结论
我们对急性胰腺炎所涉及的炎症途径的认识正在不断提高。将这种增加的知识转化为更好的临床结果仍在等待中。充分的液体治疗、镇痛和营养支持仍然是综合ICU管理的基石。最近的指南一致建议对SAP采用多学科的逐步治疗方法，使用经皮、内窥镜和外科干预作为治疗的连续选择。正在进行的试验预计将微调这些干预的时间。
浙大杭州市一重症