病例简介
近日病房转入了1个17岁的学生小*，因左髋部疼痛、活动受限10天收住创伤科病房，住院后发现干咳，体温37.8℃，在这新冠肺炎流行的特殊时期，虽然小*2周内没有湖北省的旅居史，也没有接触到从湖北的人，更没有接触新冠肺炎病人及聚集性发热病人，但还是必须进一步检查，排除新冠肺炎病*感染，明确发热的病因。询问病史得知，小*3年前就发现自己的胸部逐渐变形，当地医生认为是青春发育的问题，没有检查和治疗。小*2年前诊断右肾结石，间断两次发作，做碎石治疗，效果不佳。入院前10天，小*不明原因出现左髋部疼痛，医院就诊，拍X光片后诊断左髋骨关节纤维结构不良，骨纤维异常增殖症Albright综合症。1天前加重，出现左腿用不上力，来我院就诊，门诊再次拍摄左下肢X光片，诊断左侧股骨颈病理性骨折，骨折断端错位，左侧股骨远端、髋骨、胫骨远端见多发性囊状、膨胀性低密度影，不排除Albright综合症。收住病房后观察发现：患者近日来夜尿明显增多，口干，口渴，饮水增多。体检：营养不良，胸廓塌陷畸形，左侧胸廓呈方形，无压痛，左髋压痛，左下肢缩短，呈外旋位，查血钙3.70mmol/l，CRPmg/L，低血钠、低血钾，甲型、乙型流感抗体检测均阴性，covid-19核酸检查阴性，血常规、肝功能、肾功能正常，初步诊断：原发性甲状旁腺功能亢进症。进一步检查，血Ca：3.69~3.85mmol/l，PTH：ng/ml、甲状腺功能、男性肿瘤10项检查均正常，BMD检查T值-4.19，诊断重度骨质疏松症，尿潜血++，彩超右肾结石，双侧肾上腺及肝胆胰脾未见异常，未发现甲状腺旁腺占位性病变，心脏彩超、心电图等检查正常。临床诊断：原发性甲状旁腺功能亢进症，并重度骨质疏松症，左股骨颈病理性骨折，左侧股骨远端及胫骨远端多发性骨囊肿形成，骨软化，胸廓畸形，右肾结石，营养不良，水电解质代谢紊乱，高钙危象。原发性甲状旁腺功能亢进症为什么会出现骨折、肾结石？甲状旁腺功能亢进症简称甲旁亢，分为原发性、继发性和三发性三种。原发性甲状旁腺功能亢进症是由于甲状旁腺本身的病变——肿瘤或增生，引起甲状旁腺激素（PTH）合成和分泌过多，导致血中PTH浓度明显升高，形成高PTH血症；并且高PTH血症不受血Ca2+浓度的反馈抑制，也就是说，增高的血Ca2+浓度不能抑制甲状旁腺的PTH分泌，形成持续的高PTH血症。高PTH血症刺激破骨细胞，使破骨细胞的破骨活性明显增强，骨质中的钙被溶解大量释放入血，形成高钙血症。持续的高PTH血症，引起广泛的骨质吸收脱钙改变，严重时形成多发性纤维囊性骨炎改变。长期、持续的骨质大量脱钙，如果同时饮食中钙和维生素D摄入不足，则会形成普遍性的骨质疏松，同时伴有骨软化，骨密度、骨的刚性和韧性都明显降低，容易发生骨骼畸形、骨折。PTH可促进肾小管对Ca2+的重吸收、磷的排泄，高PTH血症使肾脏重吸收Ca2+明显增多，加重了高Ca2+血症。PTH可促进肾小管滤液中25(OH)D转化为活性更高的1,25(OH)2D，1,25(OH)2D又称活性维生素D，能促进肠道对钙的重吸收，高PTH间接使肠道Ca2+吸收明显增加，进一步加重高PTH所致的高Ca2+血症。高Ca2+血症使肾小球滤出的钙明显增多，尿钙排出明显增加；高PTH血症同时使肾小管对无机磷的回吸收减少，尿磷排出增多形成高磷尿症，血磷降低，从而形成原发性甲状旁腺功能亢进症的典型生化特征：高血钙、低血磷、高尿钙、高尿磷、高血PTH。高PTH促进骨质脱钙的同时也促进骨基质的分解，产生大量的黏蛋白、羟脯氨酸从肾脏排泄，加上同时存在的高尿钙和高尿磷，尿液中成石的有形成份明显增多，促进了肾结石的形成（多为草酸钙结石）和肾脏钙化（肾脏钙盐沉积症）。在肾脏，PTH还抑制肾小管对碳酸氢盐的重吸收，引起高氯性酸中*，同时使尿液呈碱性，进一步促进肾结石的形成。原发性甲状旁腺功能亢进症还有哪些临床表现？原发性甲状旁腺功能亢进症除了引起骨折和尿路结石外，慢性长期的高血钙还可引起很多损害，产生很多症状。长期高血钙会导致食欲减退、腹胀、腹痛、腹部难受、便秘、恶心、呕吐；高血钙引起胃酸分泌增多，严重者引起难治性、反复发作的消化性溃疡，难治性、反复发作的慢性胰腺炎和急性胰腺炎发作；皮肤钙盐沉着可引起皮肤瘙痒，长期高血钙导致异位钙化，肌腱、关节韧带钙化，出现非特异性关节炎、关节痛、肌肉痛、假痛风等；肠系膜等血管的异位钙化会引起相应脏器出现供血不足的表现；长期高血钙会引起倦怠无力，特别是肢体近端的肌肉无力，肌肉体积缩小，肌肉萎缩；精神抑郁、注意力不集中、记忆力减退，严重者出现精神症状，幻觉、躁狂，甚至昏迷；高血压、心动过速、QT间期缩短、左心室肥厚。怎么诊断原发性甲状旁腺功能亢进症？原发性甲状旁腺功能亢进症在欧美多见，仅次于糖尿病和甲状腺功能亢进症，发病率21/10万，占内分泌疾病的第3位，但我国相对少见。中老年甲状旁腺功能亢进症发病率相对高，原发性甲旁亢诊断时的平均年龄52~56岁，女男之比3：1。临床上若遇到病人有反复发作的泌尿系统结石、骨痛，X线有骨膜下骨吸收，纤维囊性骨炎，多发性骨折，病理性骨折，实验室检查有高血钙、低血磷，高尿钙、血碱性磷酸酶升高，血PTH升高，临床上，就可以确定原发性甲状旁腺功能亢进症的诊断。升高的全甲状旁腺激素值和升高的游离血清钙值，是原发性甲状旁腺功能亢进诊断的核心指标。在美国，随着20世纪70年代血钙常规测量的引入，原发性甲状旁腺功能亢进症最常见的临床表现已经从严重的骨病或肾结石转变为无症状的高钙血症。早期、轻型的原发性甲状旁腺功能亢进症，仅有高血钙症的临床表现，又称生化型原发性甲状旁腺功能亢进症，高血钙的临床表现，如，肌肉软弱无力、疲劳、皮肤粗糙，慢性便秘，反复的恶心和呕吐，虚弱，容量衰竭、严重者还包括昏迷和死亡；异位血管、器官的钙化，神经精神症包括抑郁症、精神错乱，胃酸分泌多，难治疗的反复发作的原因不明的消化性溃疡病，血钙不低的慢性胰腺炎及急性胰腺炎发作，这些都没有特异性。遇到病人有以上这些临床表现时，及时做血钙和血甲状旁腺素筛查，血PTH检查，高血钙同时高PTH，是诊断生化型原发性甲状旁腺功能亢进症的核心指标。原发性甲状旁腺功能亢进症需要与哪些疾病进行鉴别？诊断原发性甲状旁腺功能亢进症的过程中，首先要排除继发性甲状旁腺功能亢进症和三发性甲状旁腺功能亢进症，排除其它病因所致的高血钙症。继发性甲状旁腺功能亢进症是由于各种原因所致的长期低钙血症，刺激甲状旁腺，代偿地分泌过多的PTH，常见于慢性肾功能不全，佝偻病、软骨病、小肠吸收功能全综合症，它的特点是低血钙，高PTH，由于病因不同，容易与原发性甲状旁腺功能亢进症鉴别。三发性甲状旁腺功能亢进症，是在长期继发性甲旁亢的基础上，由于甲状旁腺受到持久和强烈的低钙刺激，部分甲状旁腺增生组织转变成为有自主分泌功能的甲状旁腺腺瘤，能自主分泌PTH。主要见于慢性肾衰竭长期透析的病人，仔细分析病情，也容易与原发性甲状旁腺功能亢进症鉴别。其它病因所致的高血钙症，如维生素D过量和中*、结节病、恶性肿瘤相关性高血钙、低尿钙性高血钙症等疾病，其共同特点是有明确的高血钙症，但血PTH水平低于正常范围，并且病史、体检上有原发病的临床表现。仔细地寻找这些特点，容易与原发性甲状旁腺功能亢进症鉴别。本例的这个小患者确诊原发性甲状旁腺功能亢进症后，医院进一步做了基因检查、甲状旁腺强化MRI、PET、脑垂体、胰腺、肾上腺等脏器的相关检查，甲状旁腺腺瘤的术前定位诊断为右叶甲状旁腺腺瘤，脑垂体、肾上腺及胰腺检查均无异常发现，其父母及近亲血钙和血PTH检查正常。原发性甲状旁腺功能亢进症的治疗在确诊的原发性甲状旁腺功能亢进症病人中，85%以上是单发性甲状旁腺腺瘤，15%是甲状旁腺增生或多发性甲状旁腺腺瘤，只有不到1%的患者是甲状旁腺癌。一、外科治疗目前，原发性甲状旁腺功能亢进症的治疗方法主要是外科手术治疗。对单发性及多发性甲状旁腺腺瘤病人的治疗，原则上做甲状旁腺腺瘤切除术治疗；甲状旁腺增生病人病人的治疗主要是做甲状旁腺大部切除术，即切除4个甲状旁腺中的3个半甲状旁腺。原发性甲状旁腺功能亢进症手术治疗前，需注意合并多发性内分泌腺瘤综合症（MEN）的问题，主要是MEN1和MTN2a的问题，MEN1是垂体瘤、胰岛细胞瘤和原发性甲状旁腺功能亢进症同时或先后在一个病人身上出现，MEN2a是甲状旁腺瘤与甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤先后或同时在同一个人身上发病。年轻发病的甲状旁腺功能亢进症更要注意MEN的筛查。二、内科治疗原发性甲状旁腺功能亢进症的内科治疗，主要是对严重高钙血症、高钙危象的内科治疗，主要分两个方面：1.水化利尿，促进尿钙排泄；2.使用抑制骨吸收的药物，包括降钙素、二膦酸盐、RANKL抑制剂和抑制PTH分泌的药物，如钙敏感受体调节剂。1.水化利尿严重的高钙血症和高钙危象患者，病情笃重，由于病程较长，常常合并多种电解质紊乱、营养不良，心律失常的发生率也很高，对患者的生命构成一定的威胁，因此，在抢救过程中，除了细致的电解质紊乱监测、心电图观察、及时的处理外，更要及时地与患者家属沟通，及时告知患者病情的变化。建议开始24～48h每日予以～ml生理盐水补液，纠正脱水，增加肾小球钙的滤过，促进尿钙排泄。对于心功能不全的患者，可尝试联合口服补充盐水。同时注意补钾，纠正低钾血症。利尿常选用袢利尿剂，例如呋喃苯胺酸，该药物作用于肾小管髓袢升支粗段，抑制钠和钙的重吸收，促进尿钙排泄。噻嗪类利尿剂会减少肾脏钙的排泄，加重高钙血症，故禁忌使用。2.抑制骨吸收及抑制PTH分泌的药物（1）降钙素该类药起效较快，通过抑制破骨细胞的降钙素受体，抑制骨吸收；同时能减少肾小管对钙的重吸收，增加尿钙排泄。根据患者血钙水平，可以每天2次皮下或肌肉注射IU鲑鱼降钙素。鳗鱼降钙素的一般用量是0.4～1.6U/kg，每天2次，每次40IU。但破骨细胞上降钙素受体存在降调节现象，可出现降钙素脱逸，即多次注射后降钙作用减弱。该类药也可以用于合并肾功能减退的甲状旁腺癌所致的原发性甲状旁腺功能亢进症患者。（2）二膦酸盐静脉二膦酸盐（如唑来膦酸和帕米膦酸钠）是纠正高钙血症最常用的二膦酸盐制剂，尤其在出现严重高钙血症时，应尽早应用。一般起效需2～4d，达到最大效果需4~7d，并维持较长时间(多数患者能维持1周以上)，为外科手术创造条件。常用用法为：1次静脉缓慢滴注（4~24h）45~90mg帕米膦酸钠，其降低血钙的疗效根据病情严重程度，大约可维持9~30d；或1次唑来膦酸钠4mg输注15~30min以上，注意监测肾功能变化。如血钙降低不理想，可考虑再次应用，再用药的时间一般在初次用药后7天以上。静脉应用二膦酸盐对肾功能有一定要求。用药过程中一定要大量补液、积极水化治疗。严重肾功能减退时，不宜使用二膦酸盐。甲状旁腺癌患者对二膦酸盐治疗的反应不如良性患者，即用药后血钙下降不理想，或降低后短期内又快速上升。多次使用二膦酸盐，需警惕下颌骨坏死。（3）拟钙剂(西那卡塞)通过结合钙敏感受体而降低PTH的分泌，对于无法手术、无法完全切除甲状旁腺癌病灶或术后复发的高钙血症患者，可以考虑使用。但有部分患者会由于消化道不良反应而无法耐受。此类药物对良恶性甲状旁腺肿瘤患者都能起到降低血钙的作用。虽然该药可以用于慢性肾脏疾病(CKD)维持透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进症和甲状旁腺癌的高钙血症，以及不能行甲状旁腺切除术的原发性甲状旁腺功能亢进症所致的严重高钙血症，但目前该药国内的适应证只有慢性肾衰维持透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进症。（4）RANKL抑制剂（地舒单抗/迪诺塞麦)为针对RANKL的单克隆抗体，能与RANKL配体特异性结合，通过抑制破骨细胞成熟，抑制破骨细胞功能，促进其凋亡，从而抑制骨吸收，降低血钙。该药目前尚未进入中国市场。美国食品药品监督管理局已批准其用于骨质疏松症，也可用于恶性肿瘤相关性高钙血症，特别是二膦酸盐抵抗的高钙血症。地舒单抗治疗高钙血症的用法用量不同于原发性骨质疏松症。该类药平均起效时间约为9天，可维持天。该类药的副作用包括恶心，皮疹，低磷血症等。由于使用此类药物对肾功能无特殊要求，将来可能成为继静脉二膦酸盐后又一个控制高钙血症的药物。与二膦酸盐类似，多次长期使用需警惕下颌骨坏死的可能。3.术中、术后骨饥饿综合征的内科治疗针对术中、术后骨饥饿综合征以及修复骨骼损伤的药物主要是钙剂和维生素D(包括普通维生素D及活性维生素D)。使用这类药物的前提是手术有效地切除了过度分泌PTH的病灶后。常用的钙制剂是碳酸钙，术后骨饥饿的患者视情况不同，可能需要补充到1mg/日～mg/日。常用的维生素D制剂是普通维生素D，使用的目标是将血清25OHD水平稳定维持在75～nmol/L(30-60ng/ml)。部分患者在一段时间内（术后3~6个月或更长）需要应用活性维生素D或其类似物，视患者的肾功能及血钙、尿钙等情况而定。一般剂量为术后每天阿法骨化醇0.5~4.0μg或骨化三醇0.25~2.0μg。对于甲状旁腺癌所致的原发性甲状旁腺功能亢进症患者的术后补钙，一定要严密监测，尤其是术后3~6个月内，有些复发患者术后经历短时间的低钙血症后，血钙会在数月内再次升高。规律监测血钙能及早发现甲状旁腺癌的复发。本例患者通过术前的一系列检查，排除了合并MEN1和MEN2a，无家族聚集发病，属于家族性孤立性原发性甲状旁腺功能亢进症。明确右侧甲状旁腺腺瘤后，经过术前纠正高钙危象、纠正水电解质代谢紊乱等综合治疗后，行右侧甲状旁腺腺瘤切除术、左髋关节髓内钉固定，术后病理诊断为甲状旁腺腺瘤，排除甲状旁腺癌诊断。术中、术后补钙、补维生素D等对症支持治疗，术后恢复良好，目前定期门诊监测血钙、血PTH。典型的同时有骨头、肾脏病变、胃肠道症状、神经精神表现的原发性甲状旁腺功能亢进症近年来的确很少见了，与美国的原发性甲状旁腺功能亢进症发病率逐年下降不同，近10多年来，国内原发性甲状旁腺功能亢进症发病率轻度增高，主要是轻症、早期原发性甲状旁腺功能亢进症患者。诊断水平的提高与血钙被列入常规体检项目有一定的关系，医院普遍开展了血全PTH检查有关。这部分轻症患者，有些或很多就是体检意外发现的原发性甲状旁腺功能亢进症，临床症状轻或完全无临床症状，针对这部分病人，外科手术切除病灶仍是首选的治疗方法。由于内科药物并不能从根本上治疗甲状旁腺功能亢进症，因此无论是对轻症病人，还是重症病人，内科筛查、诊断的主要目的是发现早期病人，内科治疗的主要目的是通过积极的辅助和对症治疗，为外科手术创造条件。本文作者：崔家幸，内分泌专业主任医师，河南医科大学医学系，年毕业，从事内分泌临床工作35余年，发表专著2部，发表专业论文30余篇，发表科普文章40余篇。本文首发内分泌时间编辑
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